(Efficacy of CAR-T Therapy in Pediatric Leukemias: Future
Directions)

Joao Victor Araujo Tocantins¹, Arthur Vinicios Araujo de Souza², Jhenifer de Almeida Filho³, Cristiane Pereira Bispo⁴, Ana Júlia Farinha Maciel⁵, Aline de França Mangueira⁶, Daniela Palmiere Cunha⁷, Beatriz Morelli ⁸, Andreia Carolina Bisewski ⁹, Bruna Abrantes Bacelar ¹⁰, Nicole Xavier de Oliveira ¹¹,  Pedro Nazareno Campelo de Carvalho Filho¹², Evandro Delmondez Oliveira¹³, Eduarda Cruz Tavares¹⁴, Fabrício Gomes Sarres¹⁵, Isabela Mundim Santiago Silva¹⁶, Isabela Chaves Chiaretto Guerra¹⁷, Stephany Fernandes de Paiva ¹⁸, Leonardo Tavares Domingos¹⁹, Alexia Beatriz da Silva²⁰, Lucas Tavares Domingos²¹

1. Universidade de Rio Verde – Campus Formosa, Goiás, Brazil, ORCID: 0000-0001-9617-1397
2. Universidade de Rio Verde – Aparecida de Goiânia, Goiânia, Brazil, ORCID: 0009-0003-0132-0436
3. Centro Universitário Euro Americano, Brasilia, Brazil, ORCID: 0000-0002-7992-3638
4. Universidad Central Del Paraguay, Ciudad del Este, Paraguay
5. Centro Universitário Estácio do Pantanal (FAPAN), Mato Grosso, Brazil
6. Centro Universitário Estácio do Pantanal (FAPAN), Mato Grosso, Brazil
7. Centro Universitário Estácio do Pantanal (FAPAN), Mato Grosso, Brazil
8. União das faculdades dos grandes Lagos – UNILAGO, São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil, ORCID: 0000-0002-0513-5508
9. Universidade de Rio Verde – Campus Formosa, Goiás, Brazil
10. Centro Universitário das Américas (FAM), São Paulo, Brazil
11. Universidade de Rio Verde – Campus Formosa, Goiás, Brazil
12. Centro Universitário Estácio do Pantanal (FAPAN), Mato Grosso, Brazil
13. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0000-0002-1773-0478
14. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0005-2263-2329
15. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0009-1213-2311
16. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil
17. UniCEUB, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0008-9500-2397
18. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0004-5868-5724
19. Universidade Católica de Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0000-6604-8945
20. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0009-8737-9685
21. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0004-6558-7006

Received: 08 August 2024

Revised: 11 August 2024

Accepted: 11 August 2024

Published: 11 August 2024

Keywords:

CAR-T, pediatric, leukemias.

Palavras-chave:

CAR-T, pediátrico, leucemias

Corresponding author:

Arthur Vinicios Araujo de Souza.

Universidade de Rio Verde – Aparecida de Goiânia, Goiânia, Brazil,

ORCID: 0009-0003-0132-0436

araujooarthur01@gmail.com

doi: 10.5281/zenodo.13294875

ABSTRACT

Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell therapy is one of the most promising emerging treatments for hematologic malignancies. Although several therapeutic targets are under development, CD19 remains the most widely used antigen in the treatment of B-cell malignancies. It has dramatically changed the treatment of relapsed or refractory B-cell lymphomas. Due to the extraordinary response rates and the long duration of these responses in patients with high-risk B-cell lymphoma, the FDA quickly approved anti-CD19 CAR T-cell therapy for various lymphoma subtypes. The process begins with the extraction of mononuclear cells from the patient’s or a healthy donor’s peripheral blood using leukapheresis. The T cells are activated and genetically modified to express the chimeric antigen receptor (CAR), enabling them to attack specific cancer cells. After modification, the CAR T cells are expanded and frozen until they are infused into the patient. Thus, a systematic literature review was conducted via the PubMed platform, with careful selection and analysis of articles to elucidate the efficacy aspects of CAR-T Therapy in Pediatric Leukemias. In this review, a significant advance in oncology was identified, offering new hopes for the treatment of resistant cancers. However, challenges such as toxicity, high cost, and technical limitations continue to be obstacles that need to be overcome. Continuous research and technological development are essential to optimize the safety and efficacy of this promising therapeutic modality. RESUMO A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um dos tratamentos emergentes mais promissores para malignidades hematológicas. Embora vários alvos terapêuticos estejam em desenvolvimento, o CD19 continua sendo o antígeno mais amplamente utilizado no tratamento de malignidades de células B. Onde mudou drasticamente o tratamento de linfomas de células B que são recidivantes ou refratários. Devido às taxas de resposta extraordinárias e à longa duração dessas respostas em pacientes com linfoma de células B de alto risco, a FDA aprovou rapidamente a terapia com células T CAR anti-CD19 para diversos subtipos de linfoma. O processo começa com a extração de células mononucleares do sangue periférico do paciente ou de um doador saudável, usando leucaférese. As células T são ativadas e modificadas geneticamente para expressar o receptor quimérico de antígeno (CAR), permitindo que ataquem células cancerígenas específicas. Após a modificação, as células T CAR são expandidas e congeladas até serem infundidas no paciente. Dessa forma realizou-se uma revisão sistemática de literatura por meio da plataforma pubmed, com seleção e análise criteriosa dos artigos, a fim de elucidar os aspectos da eficácia da Terapia CAR-T em Leucemias Pediátricas. Nesta revisão, foi identificado um avanço significativo na oncologia, oferecendo novas esperanças para o tratamento de cânceres resistentes. Contudo, desafios como toxicidade, custo elevado, e limitações técnicas continuam a ser obstáculos que precisam ser superados. Pesquisas contínuas e desenvolvimento tecnológico são essenciais para otimizar a segurança e eficácia dessa promissora modalidade terapêutica.RESUMO O burnout é uma resposta psicológica ao estresse relacionado ao trabalho, caracterizada por exaustão emocional, despersonalização e cinismo, e uma redução no sentimento de realização pessoal. Definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um fenômeno ocupacional resultante de estresse crônico mal gerido, o burnout não é considerado uma condição médica, mas sim um estado de desgaste que afeta a saúde mental e física. Esse problema é comum entre profissionais de saúde e estudantes de medicina, onde tem efeitos negativos significativos, como baixa produtividade, alta rotatividade e impacto na qualidade dos cuidados ao paciente. A prevalência de burnout é difícil de determinar com precisão devido à variabilidade nos critérios diagnósticos e à sobreposição com sintomas de depressão. Realizou-se uma revisão sistemática de literatura por meio da plataforma pubmed, com seleção e análise criteriosa dos artigos, a fim de elucidar os aspectos fatores contribuintes e meios de enfrentamento dos profissionais da área da saúde com burnout. Nesta revisão, foi identificado características pessoais e experiência desempenham um papel importante. Profissionais mais jovens ou com menor experiência tendem a ser mais suscetíveis ao burnout. Foi visto também que a administração de tempo inadequada juntamente com equilíbrio entre vida, trabalho, a falta de valorização e reconhecimento pelas contribuições profissionais é um fator significativo que pode contribuir para o aumento do burnout.

INTRODUCTION / INTRODUÇÃO

O tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante de células B em pacientes pediátricos, passou por uma transformação em 2012. Pela primeira vez, um paciente pediátrico com LLA de células B recidivante foi tratado com sucesso usando imunoterapia direcionada, através da infusão de células receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 (CAR-T) (1). Este paciente continua em remissão até hoje, marcando um sucesso sem precedentes e catalisando uma onda de pesquisas e testes clínicos com produtos de células CAR-T para LLA de células B recidivantes e refratárias, bem como para outros cânceres pediátricos recidivantes, incluindo LLA de células T, leucemia mieloide aguda (LMA), linfomas e tumores sólidos como neuroblastomas e tumores cerebrais (1).

Os resultados positivos das terapias com células CAR-T para malignidades de células B, juntamente com outros avanços significativos na imunoterapia, elevaram a imunoterapia ao status de quarta modalidade de tratamento para o câncer, ao lado da quimioterapia, radioterapia e cirurgia (1).

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um dos tratamentos emergentes mais promissores para malignidades hematológicas (2). Esta abordagem inovadora envolve a modificação genética das células T do próprio paciente para expressar receptores de antígenos quiméricos que visam antígenos específicos presentes em células malignas (1).

O processo começa com a coleta de células T por aférese. Essas células são então modificadas geneticamente em laboratório para expressar os receptores CAR, que permitem que as células T reconheçam e ataquem as células cancerosas (2). Após a modificação, as células CAR-T são expandidas em número e reintroduzidas no paciente. Uma vez no corpo, essas células projetadas buscam e destroem as células cancerosas, proliferando e persistindo para proporcionar uma vigilância contínua da doença (2).

A terapia com células CAR-T tem mostrado resultados notáveis, especialmente em cânceres de células B. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou produtos de células CAR-T para tratar a leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B recidivante e refratária em pacientes pediátricos. O sucesso dessa terapia revolucionou o tratamento de malignidades hematológicas, oferecendo uma nova esperança para pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais (3).

Atualmente, existem duas terapias com células T CAR CD19 aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária (LLA-B r/r) (4; 2023). Tisagenlecleucel (Kymriah): Incorporando o domínio coestimulatório 4-1BB, Tisagenlecleucel foi aprovado pela FDA em 2017 para crianças e adultos jovens com idade até 25 anos. Este tratamento mostrou-se eficaz no prolongamento da remissão em pacientes pediátricos e jovens adultos com LLA-B r/r. Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus): Este tratamento utiliza o domínio coestimulatório CD28 e foi aprovado pela FDA em 2021 para pacientes com 18 anos ou mais com LLA-B r/r. A inclusão deste coestimulatório oferece uma opção terapêutica adicional para adultos que não responderam a outros tratamentos.

À medida que a pesquisa avança, a terapia com células CAR-T está sendo explorada para uma variedade maior de cânceres pediátricos, incluindo leucemia mieloide aguda (LMA), linfomas e tumores sólidos como neuroblastomas e tumores cerebrais. Com a expansão das aplicações desta terapia, profissionais de saúde, especialmente enfermeiros, desempenham um papel crucial no cuidado dos pacientes, oferecendo educação, apoio e monitoramento contínuo durante todo o tratamento (3).

Objetivos

Geral

Analisar a eficácia da Terapia CAR-T em Leucemias Pediátricas.

Específicos

●                             Discutir os avanços vistos na terapia CAR-T nos pacientes pediátricos.

●                             Analisar as vantagens e desvantagens do uso desse tipo de terapia

●                             Discutir quais terapias estão em vigor atualmente.

METHODS

Para concretizar os objetivos traçados sobre Incidência e Fatores de Risco para a síndrome do ovário policístico, essa investigação empregou uma abordagem de revisão sistemática da literatura médica. O corpus documental foi composto por uma seleção criteriosa de artigos na base de dados PubMed, além de consultas a periódicos científicos especializados.

A estratégia de busca contou com a utilização dos descritores: “CAR-T”, “Pediatric” e “Leukemias”, através do operador booleano “AND”. Desta busca, totalizaram 790 artigos, que posteriormente foram submetidos aos critérios de seleção.

Os critérios para inclusão utilizado foi a data de publicação no último ano e com os filtros “review” e “systematic review”. A  seleção  foi realizada de forma independente por dois revisores, e qualquer discordância foi resolvida  por  consenso. A partir dos 54 artigos selecionados foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: artigos sem aprofundamento científico. Em seguida, após a aplicação dos critérios de seleção, com base na leitura dos títulos e objetivos dos artigos, foram selecionados 7 artigos em que os objetivos respondiam à pergunta norteadora deste trabalho, e submetidos à leitura minuciosa para coleta de dados.

De acordo com o comitê de ética 466/2012 o seguinte trabalho não apresenta o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e não precisou de aprovação de um comitê de ética e pesquisa (CEP) para prosseguimento. Assim, os dados mencionados foram coletados dos artigos selecionados e com armazenamento correto, seguindo os requisitos éticos necessários de acordo com a lei.

RESULTS AND DISCUSSIONS

Como é feito a terapia CAR-T

Abordado por Almaeen e Abouelkheir (5), o processo de fabricação de células T CAR começa com a extração das células mononucleares do sangue periférico do paciente, conhecido como método autólogo, ou de um doador saudável, chamado de método alogênico. Isso é feito por meio de um procedimento chamado leucaférese, que separa as células brancas do sangue do restante dos componentes sanguíneos.

Após a coleta, subconjuntos específicos de células T são isolados utilizando anticorpos que identificam e se ligam a essas células (5). Em seguida, essas células T são ativadas usando esferas revestidas com anticorpos monoclonais anti-CD3/anti-CD28, anticorpos anti-CD3, ou células apresentadoras de antígenos artificiais (APCs). O uso de citocinas, como a interleucina 2 (IL-2), pode melhorar ainda mais o processo de ativação das células T (5).

O passo seguinte envolve a transferência genética do receptor quimérico de antígeno (CAR) para as células T, transformando-as em células T CAR (5). Normalmente, vetores lentivirais são preferidos nesse processo de transferência genética devido ao seu menor risco de causar mutações, em comparação aos vetores retrovirais. No entanto, métodos não virais também têm sido utilizados com sucesso para inserir os genes CAR nas células T.

Após a modificação genética, as células T CAR passam por um processo de expansão e fenotipagem, onde elas são multiplicadas em número e caracterizadas para garantir que tenham as propriedades desejadas (5). Por fim, as células T CAR são criopreservadas, ou seja, congeladas e armazenadas em baixas temperaturas, até o momento em que estarão prontas para serem infundidas de volta no paciente como tratamento. Este processo minucioso visa garantir que as células T CAR estejam preparadas para atacar as células cancerígenas com eficácia e segurança (5).

A terapia com células T CAR

A terapia com células T CAR é uma forma inovadora de imunoterapia que tem como objetivo direcionar a atividade citotóxica dos linfócitos T contra antígenos específicos presentes em células cancerígenas, sem depender do complexo de histocompatibilidade principal. Inicialmente, as células T CAR foram projetadas com um domínio extracelular que reconhece antígenos, composto por um fragmento variável de cadeia única (scFv) derivado de anticorpos, ligado a um domínio de sinalização intracelular CD3 (6).

De acordo com Vanhooren et al (6) as células CAR-T de primeira geração, mostraram eficácia limitada nos primeiros ensaios clínicos devido à insuficiência na ativação, expansão e persistência das células T modificadas. Para superar essas limitações, células CAR-T de segunda geração foram desenvolvidas, incluindo um domínio coestimulatório adicional, como 4-1BB ou CD28. Essa modificação solucionou muitos dos problemas iniciais e acelerou o progresso clínico da terapia com células T CAR. Após esse avanço, foram criados diversos construtos CAR-T para abordar desafios relacionados à eficácia, persistência e toxicidade excessiva. Muitos desses novos desenvolvimentos estão atualmente em avaliação em ensaios clínicos. Além disso, construtos CAR-T de terceira geração, estão sendo estudados, onde sofrem um outro coestimulo.

Os avanços na eficácia e persistência dos CARs abriram caminho para o desenvolvimento de grupos de CARs de próxima geração, com ênfase na redução da toxicidade. Por exemplo, alguns CARs foram projetados para ativar um fator nuclear que responde a células T ativadas (NFAT), promovendo a produção de citocinas que eliminam tumores. Ensaios clínicos citados por Vanhooren et al (6) como NCT01236573 e NCT03542799 estão explorando essa abordagem, assim como a possibilidade de eliminar células CAR-T com agentes específicos como o Rituximab. Outras estratégias incluem a ativação seletiva usando rapamicina, EGFRt.

Além disso, Vanhooren et al (6) traz abordagens sobre a edição genética de células CAR-T para uso alogênico. Outra linha abordada por ele também é a de CARs que incorporam um domínio citoplasmático truncado de IL-2Rβ e um motivo de ligação STAT3, que ativa a via JAK-STAT, promovendo a proliferação das células e prevenindo a diferenciação terminal. A seleção adequada de um antígeno alvo é fundamental para o sucesso da imunoterapia com células T CAR. Para alcançar resultados eficazes, o antígeno deve ser altamente expresso em todas as células cancerígenas, incluindo células-tronco malignas e progenitoras, enquanto possui pouca ou nenhuma expressão em tecidos saudáveis, ou ser expresso apenas em tecidos não essenciais. Concordado com Vanhooren et al (6), os autores Almaeen e Abouelkheir (5) abordam que há uma variedade de antígenos específicos para a LMA, como CD33, CD123, CLL-1, CD70 e TIM-3. O antígeno também deve ser distribuído uniformemente em toda a população celular alvo e desempenhar um papel significativo na proliferação e diferenciação das células malignas. Além disso, é crucial que o antígeno não seja expresso em células T ativadas, a fim de evitar a destruição mútua entre as células modificadas, e deve ter baixa tendência à regulação negativa para minimizar o risco de evasão do sistema imunológico.

Toxicidade e limitação da terapia com células T CAR

De acordo com os autores Almaeen e Abouelkheir (2023) nos Estados Unidos, o custo estimado para uma única infusão de células T CAR pode variar entre US$373.000 e US$475.000 . Além disso, o acompanhamento necessário para o paciente e o monitoramento contínuo da doença podem adicionar entre US$79.466 e US$85.267 aos custos totais. O gerenciamento das toxicidades associadas às células T CAR e os eventos adversos pós-tratamento também contribuem significativamente para o aumento do custo, podendo elevar o total para mais de US$1 milhão em alguns casos. Em média, o custo para essa estratégia terapêutica inovadora pode variar de US$500.000 a US$600.000. Esses valores altos tornam a terapia inacessível para muitos pacientes, colocando uma barreira financeira significativa.

Outro aspecto importante abordado por Almaeen e Abouelkheir (5), além dos custos elevados, outras questões técnicas e regulatórias, assim como a prontidão das infraestruturas institucionais, também podem limitar o uso da terapia com células T CAR. Infraestruturas hospitalares especializadas são necessárias para administrar o tratamento, o que pode ser um desafio para muitos centros médicos que não têm capacidade técnica para oferecê-lo. No entanto, além das barreiras financeiras e institucionais, as duas principais limitações da terapia com células T CAR são a falha do tratamento e a toxicidade. Apesar de promissora, a terapia não é infalível e pode não funcionar em todos os casos, com alguns pacientes não respondendo ao tratamento. Além disso, a toxicidade das células T CAR, que pode incluir efeitos colaterais graves, é um desafio crítico que precisa ser gerenciado cuidadosamente para garantir a segurança dos pacientes.

A forma mais significativa e comum de toxicidade abordada por Almaeen e Abouelkheir (5) é a síndrome de liberação de citocinas (SLC). Em crianças com leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), a incidência de SLC chega a 77%, enquanto em adultos, esses números são ainda mais altos, variando de 85% a 93% conforme diferentes estudos. Na SLC, a ativação das células T resulta em um aumento substancial de citocinas inflamatórias, como IL-6, IL-10, IFN-γ e GM-CSF. Os sintomas incluem febre, cefaléia, mialgia, hipotensão e hipóxia, e a condição pode evoluir para disfunção cardiorrespiratória ou até insuficiência. A carga tumoral e a dose de células T CAR são fatores determinantes para a gravidade da SLC (7,8). O tratamento da SLC é baseado na gravidade da doença, e a terapia anticitocina é o pilar do tratamento, combinada com suporte adequado para a hipotensão e/ou hipóxia associada. O tocilizumabe, um bloqueador do receptor de IL-6, com ou sem corticosteroides sistêmicos, é geralmente necessário em casos de SLC de grau 2 ou superior. Alternativas ao tocilizumabe incluem o siltuximabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-6, e o anakinra, um antagonista do receptor de IL-1. A maioria dos pacientes responde bem ao tratamento, mas os sintomas da SLC podem persistir em casos raros.

Almaeen e Abouelkheir (5), outra toxicidade comum associada às células T CAR é a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS). Os pacientes podem experimentar uma ampla gama de sintomas neurológicos, desde confusão e delírio até disfunção motora, afasia expressiva, tremores e ataxia. Em casos raros, ocorrem convulsões mioclônicas e até edema cerebral fatal. A incidência e a gravidade da ICANS variam entre os estudos, influenciadas pela escala de classificação usada. O mecanismo exato por trás desses efeitos neurológicos adversos é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado aos altos níveis de citocinas inflamatórias, o que explica por que a ICANS geralmente ocorre após a SLC. Como o CD19 é expresso no giro frontal inferior esquerdo, é possível que a ICANS seja parte do efeito no alvo/fora do tumor. Entretanto, relatos de neurotoxicidade semelhante com células T CAR direcionadas a outros antígenos sugerem que a ICANS pode não ser específica para antígeno. A condição é autolimitada e pode se resolver sem intervenção. Ao contrário da SLC, o tocilizumabe não é eficaz na ICANS e pode até piorar os sintomas neurológicos. O tratamento com corticosteróides, junto com o manejo padrão para sintomas neurológicos, como convulsões, pode reverter a condição na maioria dos pacientes. No entanto, viu-se ainda, algumas mortalidades relatadas, especialmente em casos de edema cerebral. Tanto a SLC quanto a ICANS são mais frequentes quando células T CAR anti-CD19 são usadas para tratar o LLA-B, em comparação com outros tumores.

De acordo com Almaeen e Abouelkheir (5) a infecção é outra complicação da terapia com células T CAR em pacientes com leucemia. A incidência de infecção é de cerca de 43%. Infecções precoces, geralmente bacterianas, são atribuídas ao efeito imunossupressor da quimioterapia de depleção linfocitária, administrada antes da infusão de células T CAR. Já as infecções tardias, frequentemente virais, são mais associadas à terapia com células T CAR e ocorrem devido ao fenômeno de “reconhecimento no alvo/fora do tumor”. Como o antígeno-alvo para células T CAR é expresso também por células normais, células imunes não patogênicas que compartilham o antígeno CD19 podem ser afetadas, resultando em hipogamaglobulinemia tardia. Essa condição pode ser fatal, necessitando de reposição de IgG para proteção contra complicações infecciosas.

Outra disfunção imunológica potencial após a terapia com células T CAR é a histiocitose hemofagocítica associada a células T CAR (carHLH). O mecanismo da carHLH é incerto, mas envolve a produção de citocinas pró-inflamatórias, infiltração linfo-histiocítica tecidual e danos multiorgânicos induzidos pelo sistema imunológico. Até que protocolos padronizados de identificação e tratamento sejam estabelecidos, o manejo da carHLH segue o tratamento de casos graves de SLC. Ademais, outras toxicidades relatadas com a terapia incluem edema cerebral, cardiotoxicidade, reações alérgicas e síndrome de lise tumoral.

Concordando com os autores supracitados, o Vanhooren et al. (6) fala que a toxicidade fora do tumor refere-se ao dano ao tecido saudável causado pelo direcionamento de antígenos que são expressos tanto em células tumorais quanto em células normais. Dada a alta eficácia das células T modificadas, a toxicidade em tecidos não patogênicos que apresentam baixos níveis do antígeno-alvo o que pode ser prejudicial. Então, para mitigar esses efeitos colaterais potencialmente fatais, várias estratégias estão sendo exploradas. Estas incluem o direcionamento de neoantígenos específicos do tumor, o uso de CAR com lógica booleana, a modulação da afinidade das células T e a combinação de terapias CAR com transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (HSCT), utilizando células-tronco hematopoéticas (HSCs) editadas para o antígeno alvo do CAR.

Produtos de terapia celular

Visto em Knight et al. (9) que além do tisagenlecleucel, cinco outras terapias com células T CAR foram aprovadas pela FDA para uso em pacientes adultos. Duas delas, ciltacabtagene autoleucel e idecabtagene vicleucel, são terapias de células T CAR de segunda geração que têm como alvo o antígeno de maturação de células B (BCMA) no tratamento de mieloma múltiplo. Embora a expressão de BCMA tenha sido identificada na leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) pediátrica, assim como em adultos com B-ALL, linfoma de Hodgkin (LH), e linfoma não Hodgkin (LNH), sua expressão é bastante variável. Isso faz com que o BCMA não seja um alvo terapêutico particularmente promissor nesses contextos. Até o momento, o uso de ciltacabtagene autoleucel ou idecabtagene vicleucel em crianças não foi descrito na literatura.

De acordo com Knight et al. (9), dos três agentes restantes, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel e lisocabtagene maraleucel, todos estão atualmente sob investigação em pacientes pediátricos.

●             Axicabtagene Ciloleucel

○             Axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) é uma terapia de células T CAR de segunda geração que utiliza um scFv direcionado ao CD19, ligado ao domínio coestimulatório/sinalizador CD28/CD3ζ. Atualmente, não possui aprovação para nenhuma indicação em pacientes pediátricos, mas está aprovado para uso em adultos com linfoma de grandes células B recidivante/refratário (r/r LBCL), incluindo linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma primário de grandes células B mediastinal (PMBCL), linfoma folicular e linfoma de células B de alto grau. Nenhum paciente pediátrico foi incluído nos ensaios clínicos citados. No entanto, axicabtagene ciloleucel está sendo avaliado em um ensaio clínico pediátrico ativo que investiga seu uso em pacientes de 0 a 25 anos com B-ALL recidivante/refratária.

●             Brexucabtagene Autoleucel

○             Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) é uma terapia de células T CAR de segunda geração, que combina um domínio de ativação CD3ζ com um domínio de sinalização coestimulatória CD28. Ela tem como alvo o CD19 e está atualmente aprovada para uso em adultos (≥18 anos) com linfoma de células do manto recidivante/refratário (r/r) ou B-ALL r/r. O brexucabtagene autoleucel foi testado em pacientes pediátricos no ensaio clínico ZUMA-4. Este estudo multicêntrico de fase I/II examinou seu uso em pacientes com até 21 anos de idade com B-ALL r/r ou linfoma não Hodgkin de linhagem B r/r. Os resultados para a coorte B-ALL r/r foram recentemente publicados.

○             Na coorte B-ALL, 31 pacientes foram inscritos, e 24 receberam infusão de CAR T. A idade média dos participantes era de 13,5 anos (variação de 3 a 20 anos). A taxa de resposta global (CR + CR com recuperação hematológica incompleta) foi de 67%. Todos os pacientes que responderam ao tratamento (n=16) atingiram remissões MRD-negativas. Dezesseis pacientes foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) subsequente, incluindo 14 no grupo MRD-negativo, com uma sobrevida livre de recidiva (RFS) mediana de 9,1 meses (IC de 95%, 9,1 meses – não estimável). Os dois pacientes MRD-negativos que não passaram por HSCT faleceram devido a recidiva da doença.

○             A coorte apresentou uma alta taxa de síndrome de liberação de citocinas (SLC) e neurotoxicidade. A SLC foi observada em 88% dos pacientes, sendo de grau 3 em 33% dos casos. A neurotoxicidade ocorreu em 67% dos pacientes, com grau 3 em quatro e grau 4 em um paciente, todos recuperados. Com base na frequência de eventos neurológicos graves, que afetaram mais de um quinto (21%; 5/24) dos pacientes infundidos, estudos adicionais em B-ALL pediátrica r/r foram interrompidos. O recrutamento para o estudo ZUMA-4 continua para pacientes pediátricos com linfoma não Hodgkin de linhagem B r/r.

●             Lisocabtagene Maraleucel

○             Lisocabtagene maraleucel (JCAR017) é uma terapia de células T CAR de segunda geração direcionada ao CD19, com um domínio de ativação CD3ζ e um domínio coestimulatório 4-1BB. Está aprovada para uso em adultos com LBCL r/r, incluindo DLBCL, linfoma de células B de alto grau, PMBCL e linfoma folicular. Nenhum paciente pediátrico foi incluído nos ensaios principais mencionados anteriormente, e atualmente não há indicações pediátricas aprovadas. Entretanto, lisocabtagene maraleucel está em avaliação para indivíduos pediátricos com até 25 anos de idade com B-ALL r/r ou linfoma não Hodgkin de linhagem B r/r.

CONCLUSION

A terapia com células T CAR representa um marco na medicina moderna, oferecendo uma abordagem inovadora e eficaz no combate a tipos agressivos de câncer. A partir da modificação genética das células T, essa terapia alavanca o poder do sistema imunológico para reconhecer e eliminar células tumorais de maneira direcionada. Contudo, apesar dos avanços impressionantes e das taxas de remissão observadas em pacientes com leucemia linfoblástica aguda de células B e outros cânceres, a terapia enfrenta desafios significativos que precisam ser abordados.

Entre os principais obstáculos estão a toxicidade associada ao tratamento, como a síndrome de liberação de citocinas (SLC) e a síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS), que representam riscos para a segurança dos pacientes. Além disso, a questão dos altos custos associados ao tratamento com células T CAR torna-o inacessível para muitos, levantando preocupações sobre equidade no acesso a tratamentos avançados.

A pesquisa contínua na área busca superar essas limitações, explorando novas gerações de células T CAR com menor toxicidade e maior especificidade, bem como a utilização de técnicas de edição genética para ampliar o espectro de aplicações terapêuticas. O desenvolvimento de CARs de terceira geração, que incorporam múltiplos domínios coestimuladores, e de estratégias para mitigar a toxicidade fora do tumor, como o uso de CARs com lógica booleana, são passos promissores nesse sentido.

Além disso, esforços estão sendo feitos para desenvolver terapias com células T CAR mais acessíveis, visando reduzir custos através de melhorias nos processos de fabricação e na infraestrutura de tratamento. A aprovação de novas terapias, como axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, e lisocabtagene maraleucel, amplia as opções disponíveis, especialmente para pacientes pediátricos, indicando um futuro onde a terapia com células T CAR poderá se tornar um tratamento de primeira linha para uma variedade de neoplasias malignas.

REFERENCES

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