(Myosin Inhibitor: A Revolution in the Treatment of Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy)

Victor Gabriel de Sousa¹, Cristiane Pereira Bispo², Livia Naves Parreira³, Leonardo Tavares Domingos⁴,  Gabrielly Maria Moreira Rebouças⁵, Nathália Rebouças da Costa Araújo⁶, Marcelo Naves Barbosa Junior⁷, Ana Clara Silva Megale Bernardes⁸, Caroline Moreira⁹, Guilherme Nascimento Bezerra¹⁰,  Lorrany Régya Mendanha Campelo Silva¹¹, Jessica Xavier Oliveira¹², Jessyka Maluff de Césaro¹³,  Moisés Eduardo Sobral Pimentel¹⁴, Marcela Chaves Peres¹⁵, Ana Maria Rezende Machado Almeida¹⁶,  Vinícius de Carvalho Nilo Bitu Ferreira¹⁷, Letícia Andrioli da Cunha¹⁸, Guilherme Abreu Guerra¹⁹, Leyg Meire Barbosa Caixeta²⁰, Carolina Fernandes Reis²¹, Amália de Campos Gonçalves²²

1. UniCEUB, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0009-6330-4945
2. Universidad Central Del Paraguay, Ciudad del Este, Paraguay
3. Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC), Goiânia, Goiás, Brazil
4. Universidade Católica de Brasília, Brasilia, Brazil, ORCID: 0009-0000-6604-8945
5. Universidade de Rio Verde – Campus Goiânia, Goiás, Brazil, ORCID: 0000-0002-1029-4183
6. Universidade de Rio Verde – Campus Goiânia, Goiás, Brazil
7. Universidade Maurício de Nassau (UNINASSAU – UNESC), Vilhena, Rondônia, Brazil
8. Universidade de Rio Verde – Campus Goiânia, Goiás, Brazil
9. Centro Universitário Euro Americano, Brasilia, Brazil
10. Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), Mato Grosso, Brazil
11. Centro Universitário Estácio do Pantanal (FAPAN), Mato Grosso, Brazil
12. Universidade Maurício de Nassau (UNINASSAU – UNESC), Vilhena, Rondônia, Brazil
13. Centro Universitário das Américas (FAM), São Paulo, Brazil
14. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil
15. Centro Universitário Euro Americano, Brasília, Brazil
16. Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), Mato Grosso, Brazil, ORCID: 0000-0003-1070-6325
17. Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), Mato Grosso, Brazil
18. Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), Mato Grosso, Brazil
19. UniCEUB, Brasília, Brazil, ORCID: 0009-0000-7009-2236
20. Universidade de Rio Verde – Campus Formosa, Goiás, Brazil
21. Universidade de Rio Verde – Campus Formosa, Goiás, Brazil
22. Universidade do Estado de Mato Grosso (UNEMAT), Mato Grosso, Brazil, ORCID: 0009-0004-8560-9903

Received: 28 August 2024

Revised: 31 August 2024

Accepted: 31 August 2024

Published: 31 August 2024

Keywords:

Keywords: Myosin-inhibitor, mavacamten, camzyos, obstructive hypertrophic cardiomyopathy

Palavras-chave:

Inibidor de miosina, mavacamten, camzyos, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Corresponding author:

Victor Gabriel de Sousa.

UniCEUB, Brasília, Brazil,

ORCID: 0009-0009-6330-4945

araujooarthur01@gmail.com

doi: 10.5281/zenodo.13622482

ABSTRACT

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um dos tratamentos emergentes mais promissores para malignidades hematológicas. Embora vários alvos terapêuticos estejam em desenvolvimento, o CD19 continua sendo o antígeno mais amplamente utilizado no tratamento de malignidades de células B. Onde mudou drasticamente o tratamento de linfomas de células B que são recidivantes ou refratários. Devido às taxas de resposta extraordinárias e à longa duração dessas respostas em pacientes com linfoma de células B de alto risco, a FDA aprovou rapidamente a terapia com células T CAR anti-CD19 para diversos subtipos de linfoma. O processo começa com a extração de células mononucleares do sangue periférico do paciente ou de um doador saudável, usando leucaférese. As células T são ativadas e modificadas geneticamente para expressar o receptor quimérico de antígeno (CAR), permitindo que ataquem células cancerígenas específicas. Após a modificação, as células T CAR são expandidas e congeladas até serem infundidas no paciente. Dessa forma realizou-se uma revisão sistemática de literatura por meio da plataforma pubmed, com seleção e análise criteriosa dos artigos, a fim de elucidar os aspectos da eficácia da Terapia CAR-T em Leucemias Pediátricas. Nesta revisão, foi identificado um avanço significativo na oncologia, oferecendo novas esperanças para o tratamento de cânceres resistentes. Contudo, desafios como toxicidade, custo elevado, e limitações técnicas continuam a ser obstáculos que precisam ser superados. Pesquisas contínuas e desenvolvimento tecnológico são essenciais para otimizar a segurança e eficácia dessa promissora modalidade terapêuticA cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO) é uma condição genética que ainda é subdiagnosticada. A detecção precoce da cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, por meio de avaliação clínica, imagem e histórico familiar, é essencial para prevenir complicações graves, como insuficiência cardíaca e morte súbita. As estratégias de tratamento atuais, que incluem farmacoterapia e procedimentos invasivos, oferecem alívio sintomático, mas têm eficácia e acessibilidade limitadas, destacando lacunas significativas no manejo da condição. Porém o Mavacamten, um novo medicamento aprovado pelo FDA, mostra potencial para revolucionar o manejo da CMHO ao abordar sua fisiopatologia subjacente. Dessa forma realizou-se uma revisão sistemática de literatura por meio da plataforma pubmed, com seleção e análise criteriosa dos artigos, a fim de elucidar os aspectos da eficácia do inibidor de miosina a revolução no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Nesta revisão, foi identificado um avanço significativo nesse tipo de cardiopatia, oferecendo novas esperanças para o tratamento, com eficácia na redução da hipercontratilidade, diminuindo os níveis de NT-proBNP, possui alta seletividade e atividade mínima fora do alvo, e dessa forma contribui para diminuição de necessidades invasivas. Contudo, desafios como custo e acessibilidade, o que pode limitar sua disponibilidade para pacientes. Embora tenha resultados promissores, ainda há uma necessidade de estudos clínicos adicionais e de longo prazo, e com isso há também a eficácia do tratamento, medida por biomarcadores como NT-proBNP, que embora sejam eficazes, não capturam totalmente o estado clínico do paciente. Pesquisas contínuas e desenvolvimento tecnológico são essenciais para otimizar a segurança e eficácia dessa promissora modalidade terapêutica. ABSTRACT DA cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO) é uma condição genética que ainda é subdiagnosticada. A detecção precoce da cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, por meio de avaliação clínica, imagem e histórico familiar, é essencial para prevenir complicações graves, como insuficiência cardíaca e morte súbita. As estratégias de tratamento atuais, que incluem farmacoterapia e procedimentos invasivos, oferecem alívio sintomático, mas têm eficácia e acessibilidade limitadas, destacando lacunas significativas no manejo da condição. Porém o Mavacamten, um novo medicamento aprovado pelo FDA, mostra potencial para revolucionar o manejo da CMHO ao abordar sua fisiopatologia subjacente. Dessa forma realizou-se uma revisão sistemática de literatura por meio da plataforma pubmed, com seleção e análise criteriosa dos artigos, a fim de elucidar os aspectos da eficácia do inibidor de miosina a revolução no tratamento de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Nesta revisão, foi identificado um avanço significativo nesse tipo de cardiopatia, oferecendo novas esperanças para o tratamento, com eficácia na redução da hipercontratilidade, diminuindo os níveis de NT-proBNP, possui alta seletividade e atividade mínima fora do alvo, e dessa forma contribui para diminuição de necessidades invasivas. Contudo, desafios como custo e acessibilidade, o que pode limitar sua disponibilidade para pacientes. Embora tenha resultados promissores, ainda há uma necessidade de estudos clínicos adicionais e de longo prazo, e com isso há também a eficácia do tratamento, medida por biomarcadores como NT-proBNP, que embora sejam eficazes, não capturam totalmente o estado clínico do paciente. Pesquisas contínuas e desenvolvimento tecnológico são essenciais para otimizar a segurança e eficácia dessa promissora modalidade terapêutica

INTRODUÇÃO / INTRODUCTION

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma condição complexa caracterizada pela disfunção do sarcômero cardíaco, a unidade contrátil do músculo cardíaco. Essa disfunção leva a uma interação excessiva entre os filamentos de miosina e actina, resultando em uma ponte cruzada excessiva entre essas proteínas. Além disso, há um aumento na sensibilidade ao cálcio, o que afeta a regulação da contração muscular cardíaca. Essas alterações são centrais para o desenvolvimento e a progressão da CMH, contribuindo para o espessamento anormal das paredes do coração e comprometendo sua função (1).

A (CMH) é frequentemente transmitida como um traço autossômico dominante, mas com uma penetrância que pode variar de pessoa para pessoa. As mutações patogênicas mais comuns ocorrem nos genes que codificam para as proteínas sarcoméricas, como a cadeia pesada de beta-miosina (MYH7) e a proteína de ligação à miosina C (MYBPC3) (1). Essas variantes genéticas afetam o estado relaxado das proteínas do sarcômero, aumentando a contratilidade dos cardiomiócitos e as demandas energéticas, o que resulta em prejuízos no relaxamento e no enchimento do ventrículo esquerdo (VE). Aproximadamente 60% dos pacientes com CMH apresentam resultados negativos para variantes nos genes sarcoméricos, e alguns desses pacientes podem ter um histórico familiar da condição, sugerindo uma possível etiologia poligênica. Outros casos são esporádicos, sem variantes genéticas detectáveis ou histórico familiar conhecido, e a base molecular para a hipertrofia ventricular nesses casos ainda não foi estabelecida (1).

A hipercontratilidade é considerada um dos principais mecanismos da patogênese da HCM, sendo que a maioria das mutações associadas afetam proteínas sarcoméricas, com cerca de 70% das mutações identificadas ocorrendo nos genes que codificam a cadeia pesada da β-miosina cardíaca (MYH7) e a proteína C de ligação à miosina (MYBPC). A miosina, que contém a ATPase responsável pela ponte cruzada actina-miosina e pelo encurtamento das fibras musculares, funciona como um motor molecular para a contração do músculo cardíaco. Mutações no gene MYH7 são conhecidas por alterar a atividade da ATPase da miosina, aumentando a força de contração, enquanto a proteína MYBPC participa na organização do sarcômero e atua como um regulador negativo da contração miofibrilar. A hipótese é que as mutações na CMH aumentam a produção de energia pelo sarcômero, levando à hipercontratilidade e ao enrijecimento do ventrículo esquerdo, características observadas clinicamente (2).

Nos últimos 30 anos, o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (HOCM) tem se focado principalmente no manejo dos sintomas, utilizando betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil), antiarrítmicos (como disopiramida) e antianginosos (como ranolazina) como primeira linha de tratamento, em monoterapia ou em combinação. No entanto, pesquisas recentes indicam que esses medicamentos podem ter eficácia inconsistente na redução dos gradientes de repouso e frequentemente apresentam limitações devido a efeitos colaterais adversos (3).

Para pacientes que não respondem ao tratamento farmacológico, intervenções invasivas como a miotomia cirúrgica ou a ablação septal alcoólica (ASA) são opções consideradas. Embora esses procedimentos possam ser eficazes na redução dos sintomas, eles requerem um alto nível de especialização e não estão amplamente disponíveis, representando uma lacuna significativa no acesso ao tratamento da HOCM (3).

O mavacamten (MyoKardia, Inc.) é uma pequena molécula oral e o primeiro modulador alostérico da β-miosina cardíaca, que atua diretamente nesse processo, inibindo reversivelmente a ponte cruzada actina-miosina. Estudos em modelos animais mostraram que o mavacamten reduz a contratilidade, elimina o movimento anterior sistólico da válvula mitral (SAM), alivia a obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) e melhora a relação pressão-volume do miocárdio. Além disso, em análises histológicas em camundongos, o mavacamten atenuou o fenótipo da HCM, reduzindo a hipertrofia, a desorganização dos cardiomiócitos e a expressão de genes pró-fibróticos.

Outro inibidor da miosina cardíaca, o CK-274 (Cytokinetics, Inc.), também está em desenvolvimento e está previsto para um ensaio clínico de fase II para tratar a CMHO. Dentre os inibidores de miosina, o Marcante recebeu sua aprovação em 28 de abril de 2022 para tratamento de adultos com CMHO sintomática de classe II-III da NYHA para melhorar a capacidade funcional e os sintomas nos EUA.

Objetivos

Geral

Analisar os benefícios dos inibidores de miosina no tratamento da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Específicos

●                             Discutir os avanços no tratamento da CMHO à luz da literatura.

●                             Analisar as vantagens e desvantagens do uso desse tipo de terapia.

●                             Discutir as características únicas do inibidor, juntamente com seu aspecto seletivo.

METHODS

Para concretizar os objetivos traçados sobre o inibidor de miosina no tratamento de cardiomiopatia hipertrofica obstrutiva, essa investigação empregou uma abordagem de revisão sistemática da literatura médica. O corpus documental foi composto por uma seleção criteriosa de artigos na base de dados PubMed, além de consultas a periódicos científicos especializados.

A estratégia de busca contou com a utilização do descritor: (Myosin-Inhibitor OR mavacamten OR Camzyos) and obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Desta busca, totalizaram 258 artigos, que posteriormente foram submetidos aos critérios de seleção.

Os critérios para inclusão utilizado foi a data de publicação no último ano. Foi selecionado os filtros “review” e “systematic review”. A  seleção  foi realizada de forma independente por dois revisores, e qualquer discordância foi resolvida  por  consenso. A partir dos 89 artigos selecionados foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: artigos sem aprofundamento científico. Em seguida, após a aplicação dos critérios de seleção, com base na leitura dos títulos e objetivos dos artigos, foram selecionados 19 artigos em que os objetivos respondiam à pergunta norteadora deste trabalho, e submetidos à leitura minuciosa para coleta de dados.

De acordo com o comitê de ética 466/2012 o seguinte trabalho não apresenta o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e não precisou de aprovação de um comitê de ética e pesquisa (CEP) para prosseguimento. Assim, os dados mencionados foram coletados dos artigos selecionados e com armazenamento correto, seguindo os requisitos éticos necessários de acordo com a lei.

RESULTS AND DISCUSSIONS

A base da nossa compreensão sobre a proteína motora fundamental subjacente à função de bombeamento do coração

Desde o século XIX, a base do conhecimento sobre a miosina muscular tem sido ampliada, revelando mais de 20 classes distintas e até 40 genes diferentes de miosina em humanos. As miosinas são ativadas por filamentos de actina e utilizam a energia da hidrólise do ATP para gerar força, desempenhando papéis cruciais em diversas funções celulares, como divisão e migração celular, transporte vesicular e contratilidade muscular (4). No músculo cardíaco humano, há duas isoformas principais de miosina: a α-cardíaca (rápida) e a β-cardíaca (lenta), codificadas pelos genes MYH6 e MYH7, respectivamente. A miosina α-cardíaca predomina no miocárdio atrial saudável, enquanto a β-cardíaca é a isoforma dominante no músculo ventricular do coração humano. Essas isoformas têm distribuição variada entre roedores e outras espécies de mamíferos, assim como em condições patológicas (4).

Apesar das diferenças na atividade enzimática e propriedades cinéticas das isoformas α e β, ambas compartilham um ciclo quimiomecânico fundamental que converte energia química em movimento mecânico. Estudos recentes destacam diferenças críticas entre essas isoformas, que podem explicar a função distinta entre as câmaras atriais e ventriculares do coração, contribuindo para uma compreensão mais profunda das suas funções específicas em diferentes contextos fisiológicos e patológicos (4).

No músculo cardíaco, a contração começa com a entrada de íons Ca²⁺ no citoplasma, que se ligam à troponina C (TnC) nos filamentos finos. Essa ligação provoca alterações alostéricas que expõem os sítios de ligação da actina para a miosina, possibilitando a interação entre ambas por meio do ciclo quimio-mecânico da miosina. Quando se liga ao ATP, a miosina hidrolisa o ATP em ADP e fosfato inorgânico (Pi), liberando energia livre que a reposiciona para uma conformação capaz de interagir com a actina. Inicialmente, as cabeças de miosina formam pontes cruzadas fracas com a actina, que podem se transformar em pontes cruzadas fortes e geradoras de força com a liberação de Pi, um mecanismo ainda debatido. Essa transformação leva a um golpe de força, no qual a miosina sofre uma mudança conformacional, puxando os filamentos finos em direção ao centro do sarcômero (4).

Durante o golpe de força, o braço de alavanca da miosina gira cerca de 70° do estado pré-golpe para o estado pós-golpe, resultando em um movimento de aproximadamente 10 nm (4). Esses eventos, em conjunto, são essenciais para a função sistólica do coração. Após o golpe de força, o ADP se dissocia da cabeça da miosina e um novo ATP se liga, causando a liberação da miosina à actina. As cabeças de miosina livres então hidrolisam o ATP novamente, continuando o ciclo enquanto a ativação dos filamentos finos mediada pelo Ca²⁺ estiver presente (4).

À medida que o Ca²⁺ é retirado do citoplasma antes da conclusão da fase de contração ativa, o relaxamento diastólico do coração é principalmente regulado pela taxa de liberação de ADP e subsequente ligação de ATP à miosina, permitindo o desprendimento da actina e o relaxamento dos filamentos finos. Dessa forma, o funcionamento equilibrado e ininterrupto da miosina como motor molecular é essencial tanto para a contração sistólica quanto para o relaxamento diastólico do coração (4).

Efeito do Marcante na bioquimica e biofísica celular

O mavacamten(6-{[(1S)-1-feniletil]amino}-3-{propan-2-il}-1,2,3,4-tetrahidro pirimidina-2,4-diona), anteriormente conhecido como MYK-461, é uma pequena molécula desenvolvida pela MyoKardia Inc. (agora uma subsidiária da Bristol Myers Squibb) como um inibidor da ATPase da miosina cardíaca (5). Como um tratamento inovador para a cardiomiopatia hipertrófica (HCM), o mavacamten foi validado por um extenso programa clínico. Sua capacidade de atenuar diretamente a miosina leva a um perfil farmacológico que pode normalizar a contração e o relaxamento, conforme demonstrado tanto em estudos pré-clínicos quanto, de maneira mais significativa, em ensaios clínicos de fase 2 e fase 3 com pacientes com HCM.

Seletividade da atividade ATPase

Como discutido anteriormente, a cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é uma condição cardíaca, mas os tratamentos farmacológicos disponíveis não são específicos para o coração, pois afetam receptores e canais na membrana celular em outros sistemas orgânicos, como os cardiovascular e respiratório. O mavacamten, ao focar especificamente no motor da miosina, oferece seletividade tanto para o tecido quanto para o alvo, com mínima atividade fora do alvo. A especificidade cardíaca do mavacamten é verificada através da avaliação de seu impacto em diferentes isoformas de miosina.

De acordo com Kawas et al., (6) e Scellini et al., (7) o medicamento em questão foi testado em músculos esqueléticos de contração rápida (psoas de coelho) e de contração lenta (masseter bovino), bem como em músculos lisos (moela de galinha) com diversos níveis de complexidade. Assim é visto que as atividade da miosina é frequentemente avaliada com um fragmento de meromiosina pesada (HMM) conhecido como Subfragmento-1 (S1), que inclui apenas o domínio da cabeça da miosina e suas cadeias leves. O mavacamten não apresenta atividade na miosina sS1 do músculo liso em sistemas basais ou actina-miosina, com uma concentração inibitória mediana (IC50) superior a 50 μM, indicando ausência de atividade vascular. Em todos os sistemas testados, o mavacamten mostrou atividade reduzida contra isoformas de miosina esquelética de contração rápida em comparação com a isoforma cardíaca, enquanto demonstrou atividade semelhante contra a isoforma de miosina de contração lenta (β-miosina) encontrada tanto no músculo esquelético quanto no ventrículo esquerdo. Além disso, a atividade do mavacamten (IC50) em sistemas de ventrículo esquerdo de roedores, que expressam a isoforma α-miosina, ou de animais maiores, que expressam a isoforma β-miosina que é bastante semelhante. Isso pode explicar a similaridade do efeito inibitório nos sistemas atrial esquerdo e ventrículo esquerdo de animais maiores e humanos, que diferem principalmente nas isoformas α e β-miosina (8).

É importante observar que, embora a isoforma β-miosina esteja presente nos músculos esqueléticos lentos e no coração de animais maiores e humanos, os dados atuais indicam uma inibição funcional mínima dos músculos esqueléticos lentos ou rápidos pelo mavacamten. Evidências adicionais de estudos clínicos de longo prazo são necessárias para confirmar essa observação. Por exemplo, Green et al. (5) demonstraram preservação da força de preensão em ratos e exercício voluntário em camundongos, enquanto o mavacamten aumentou a capacidade de exercício em pacientes com níveis que desencadeiam inibição cardíaca leve, visto por Olivotto et al., (9). Não foram relatados comprometimentos do músculo esquelético em pacientes tratados com mavacamten para obstrução Rader et al., (10) apud Nag et al., (4) ou CMH não obstrutiva. Esse impacto mínimo na função esquelética pode ser atribuído a várias razões, como a grande quantidade de músculo esquelético no corpo, a biodisponibilidade do fármaco nesses músculos, diferenças em outros componentes sarcoméricos dos filamentos grossos e finos, e diferenças na recrutabilidade intrínseca das cabeças de miosina do pool SRX no músculo cardíaco versus esquelético na presença de mavacamten.

Inibição da atividade enzimática ATPase

Dado que a estrutura de uma proteína define sua função, surge a questão de como a alteração na estrutura da miosina induzida pelo mavacamten afeta sua função. Essa questão foi abordada por meio de vários estudos bioquímicos, biofísicos e biomecânicos, utilizando diversos modelos experimentais. Investigações iniciais mostraram que o mavacamten reduz a atividade da ATPase basal e ativada por actina em modelos de complexidade crescente, como sS1, HMM, filamentos espessos sintéticos de miosina e miofibrilas, em diferentes espécies que expressam as isoformas α ou β-miosina.

De acordo com Green et al., (5), fala dos estudos cinéticos com miosina cardíaca solúvel sS1 onde mostraram que o mavacamten reduz a taxa de liberação de fosfato inorgânico (Pi) por cabeça de miosina de forma dependente da concentração, sem afetar a liberação de ADP na presença de actina. Essa redução na liberação de Pi está diretamente relacionada com a diminuição da atividade total da ATPase, indicando que a principal ação inibitória do mavacamten pode ser a diminuição da liberação de Pi pela miosina.

Uma possível explicação para a inibição da liberação de Pi é que o mavacamten, ao se ligar ao sS1, induz uma mudança na conformação da miosina, que favorece principalmente uma forma de ligação fraca com a actina (6) e reduz a taxa de liberação de Pi para cerca de 0,003 s⁻¹, em comparação com a taxa normal de 0,03 s⁻¹. O mavacamten parece promover uma configuração compacta das cabeças de miosina, possivelmente ligada ao filamento espesso (11). Assim, o mecanismo de inibição do mavacamten no sarcômero intacto é estabilizar as miosinas em uma configuração fechada, impedindo a interação estérica com a actina e resultando em uma atividade enzimática reduzida (estado SRX).

Hiperatividade sarcomérica e hipertrofia

De acordo com Wijnker et al., (12) a hiperatividade sarcomérica observada na CMH leva à hipercontratilidade do coração, que está associada ao aumento da sinalização pró-hipertrófica, resultando em hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE). Concordando com essa ideia, Edelberg et al., (13) fala sobre a espessura máxima da parede do VE é um indicador comum dessa hipertrofia. O NT-proBNP, um biomarcador de sinalização pró-hipertrófica, é um peptídeo inativo e estável produzido principalmente no VE em resposta ao aumento da tensão na parede, com níveis plasmáticos correlacionados positivamente à pressão de enchimento cardíaco abordado por Brito et al., (14) e Kim et al., (15) apud Edelberg et al., (13).

Dado o mecanismo de ação do mavacamten, espera-se que a redução da hipercontratilidade após o tratamento, medida pela alteração na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), resulte em diminuição tanto na sinalização pró-hipertrófica quanto na hipertrofia do VE, refletida pelos níveis de NT-proBNP e pela espessura máxima da parede do VE. Nos estudos sobre CMH obstrutiva (CMHO) e não obstrutiva (CMHN), incluindo PIONEER-HCM, PIONEER-OLE, MAVERICK-HCM, EXPLORER-HCM e MAVA-LTE, o tratamento com mavacamten reduziu significativamente os níveis plasmáticos de NT-proBNP do início ao fim. Além disso, puxando a perspectiva de Green et al., (5) vê-se que as reduções na expressão gênica dos precursores dos peptídeos natriuréticos após o tratamento foram observadas em modelos de CMH em camundongos.

No subestudo EXPLORER-HCM CMR, o mavacamten mostrou uma redução maior na espessura máxima da parede do VE medida por ressonância magnética cardíaca (CMR) em comparação ao placebo, embora a espessura ainda permanecesse na faixa hipertrófica, visto por Saberi et al., (16). Apesar de o número de pacientes no subestudo ser pequeno e a alteração observada ser pequena, sendo necessária uma interpretação cautelosa, uma redução na espessura da parede do VE com o mavacamten também foi confirmada em camundongos heterozigotos com mutação humana na cadeia pesada da miosina observada por Green et al. (5).

A eficácia do mavacamten na melhora da função cardíaca e da capacidade de exercício em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é atribuída à melhora da estrutura cardíaca e à redução dos níveis de biomarcadores como o peptídeo natriurético cerebral (BNP) e a troponina cardíaca de alta sensibilidade (hs-CTN1), visto por Saberi et al., (15). Um aspecto importante na demonstração da eficácia do mavacamten na redução do gradiente do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) é sua capacidade de diminuir a necessidade de terapia de redução septal (SRT) em pacientes sintomáticos com CMH, conforme demonstrado pelas principais descobertas do estudo EXPLORER-HCM (9). Esses resultados foram reforçados pelo estudo VALOR-HCM, que também associou melhorias na função cardíaca e nos biomarcadores a uma menor necessidade de intervenções cirúrgicas, sendo eficaz mesmo para pacientes com CMH que seriam candidatos à SRT, Desai et al., (17) e Olivotto et al., (9) apud Ullah et al. (18).

Qual a conduta para cardiomiopatia hipertrófica?

De acordo com a mais nova atualização de 2024 em insuficiência cardíaca, trabalho feito por Beghini et al., (19), o mavacamten, um inibidor da miosina adenosina trifosfatase cardíaca, é atualmente recomendado como a segunda escolha de tratamento para pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e obstrução sintomática do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) após o uso de betabloqueadores e/ou bloqueadores dos canais de cálcio (como verapamil ou diltiazem). O estudo de Arbelo et al., (20), Desai et al., (17) e Zhang et al., (21) apud Beghini et al., (19), o VALOR-HCM demonstrou a eficácia do mavacamten em pacientes com CMH e LVOT sintomática, com melhorias sustentadas nos gradientes e nos sintomas, resultando em uma redução significativa na necessidade de terapia de redução septal até a semana 56. Adicionalmente, uma análise secundária do estudo Wheeler et al., (22) apud Beghini et al., (19) EXPLORER-HCM mostrou que o mavacamten melhora diversos parâmetros no teste de exercício cardiopulmonar, incluindo o pico de captação de oxigênio, em comparação ao placebo.

Análises de subgrupos dos estudos EXPLORER-HCM e MAVA-LTE indicaram que os benefícios do mavacamten foram consistentes e mantidos independentemente do uso concomitante de betabloqueadores. Estudos futuros podem esclarecer mais detalhadamente o impacto dos inibidores de miosina na sinalização intracelular e na remodelação miocárdica em pacientes com HCM. Além disso, a viabilidade do uso do mavacamten em uma população contemporânea com cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica foi investigada.

Para a CMH sintomática não obstrutiva, o novo medicamento ninerafaxstat, que atua na energética miocárdica, mostrou ser seguro, bem tolerado e foi associado a uma melhora no desempenho durante exercícios e no estado de saúde, especialmente entre pacientes com menor pontuação no Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) no início do estudo.

CONCLUSION / CONCLUSÃO

O surgimento do mavacamten representa uma inovação notável no tratamento da HCM. Diferente de outros tratamentos que afetam receptores e canais em múltiplos sistemas orgânicos, o mavacamten age de forma seletiva na miosina cardíaca, normalizando a hipercontratilidade característica da HCM. Estudos clínicos demonstraram que o mavacamten é eficaz na redução da espessura ventricular e dos níveis de biomarcadores pró-hipertróficos, além de melhorar significativamente a capacidade de exercício e reduzir a necessidade de intervenções cirúrgicas.

Além disso, o mavacamten se destacou por sua seletividade e segurança, com uma inibição mínima das funções dos músculos esqueléticos, sugerindo que sua ação é amplamente restrita ao tecido cardíaco. Este perfil farmacológico, aliado aos resultados clínicos positivos, posiciona o mavacamten como uma segunda linha de tratamento para HCM obstrutiva sintomática, após o uso de betabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio, de acordo com as diretrizes atualizadas.

Em conclusão, o desenvolvimento de terapias específicas para a miosina cardíaca, como o mavacamten, reflete um avanço significativo no manejo da cardiomiopatia hipertrófica, proporcionando melhorias substanciais na qualidade de vida dos pacientes. O contínuo aprimoramento dessas terapias, aliado a uma compreensão mais detalhada dos mecanismos moleculares subjacentes, promete ainda mais progressos na abordagem de condições cardíacas complexas, contribuindo para um tratamento mais preciso e eficaz no futuro.

Esse artigo possui várias limitações, que devem ser levadas em consideração, primeiramente, os estudos incluídos tinham uma variedade de designs, abordando estudos de ensaio disponíveis. Segundo, os ensaios existentes não avaliam completamente os efeitos a longo prazo do medicamento em questão.

Concluindo, o medicamento em questão melhora clinicamente os sintomas dos pacientes com CMH em pelo menos 1 grau na classe NYHA e consecutivamente na pontuação CSS visto no KCCQ.

REFERENCES / REFERÊNCIAS

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